Nel 2001, durante la Conferenza Interscienza sugli Agenti Antimicrobici e la Chemioterapia, due importanti aziende farmaceutiche hanno condiviso pubblicamente le informazioni sulla resistenza agli antibiotici di numerosi batteri. È emerso che i patogeni responsabili di forme severe di polmonite stanno sviluppando resistenza a diversi antibiotici, in particolare alla ciprofloxacina.
Prima del 1997, meno dello 0,1% dei campioni analizzati mostrava resistenza agli antibiotici, una percentuale salita allo 0,15% nel 2000. Da quel momento, la situazione ha continuato a deteriorarsi. Nel 2019, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha inserito la resistenza antimicrobica tra le dieci maggiori minacce per la salute pubblica globale. Nonostante ciò, negli ultimi decenni, sono stati pochi gli antibiotici nuovi introdotti sul mercato e quasi nessuno di questi rappresenta una vera novità per quanto riguarda il meccanismo d’azione o la classe chimica.
I farmaci attualmente in sviluppo clinico non sono sufficienti per affrontare l’emergenza. Pertanto, la ricerca e lo sviluppo di nuovi agenti antimicrobici rimane un ambito critico, ostacolato da barriere scientifiche, economiche e normative.
Ogni anno, si stima che la resistenza agli antibiotici causi circa 33mila morti solo in Europa, di cui 10mila in Italia, il paese più colpito. La situazione è talmente seria che alcuni esperti prevedono l’avvento di un’era post-antibiotica, in cui infezioni precedentemente curabili diventeranno incurabili.
Attualmente, circa 250 molecole hanno dimostrato proprietà antibiotiche promettenti, ma si prevede che i primi veri farmaci non saranno disponibili prima di un decennio. La maggior parte dell’innovazione proviene da aziende di medie e piccole dimensioni, mentre le grandi aziende farmaceutiche sono per lo più assenti. Oggi, il 75% dei progetti avanzati di sviluppo di antibiotici è portato avanti da PMI.
Queste aziende, avendo risorse limitate, affrontano notevoli difficoltà nel finanziare ricerche precliniche e cliniche e rischiano perdite economiche significative quando introducono nuovi antibiotici sul mercato. Nel 2021, erano in fase di sviluppo clinico 77 antibiotici o combinazioni di antibiotici, di cui 27 mirati a trattare patogeni considerati prioritari dall’OMS. Tuttavia, tra il 2017 e il 2021, sono stati approvati solo 12 nuovi antibiotici dalla FDA, dall’EMA o entrambi, e di questi 10 erano semplicemente versioni modificate di prodotti già esistenti per cui è già stata riscontrata resistenza.
La legge del mercato
Sfortunatamente, come qualsiasi altro prodotto, anche i farmaci sono soggetti alle leggi del mercato, che per gli antibiotici non sono particolarmente profittevoli. Molte grandi aziende farmaceutiche hanno cessato di investire nella ricerca e sviluppo di nuovi antibiotici a causa dei bassi margini di profitto rispetto ai costi sostenuti. Un’analisi del 2017 ha rivelato che lo sviluppo di un antibiotico può costare tra 1,5 e 2,5 miliardi di dollari, mentre il ricavo medio annuo da tale farmaco è di soli 46 milioni di dollari.
Si stanno cercando soluzioni, ma quelle attuali appaiono inadeguate. Il Piano nazionale di contrasto all’antibiotico-resistenza 2022-2025 è finanziato con soli 40 milioni di euro per tre anni (2023-2025). Il programma prevede la creazione di “librerie di molecole” da testare contro batteri multi-resistenti e il “recupero” di molecole non convenzionali che possano offrire alternative valide.
A livello internazionale, una delle prime iniziative del settore privato è stata la Dichiarazione sottoscritta da oltre 94 aziende biofarmaceutiche durante il World Economic Forum di Davos nel gennaio 2016, per sollecitare un’azione globale contro la resistenza antimicrobica. Quell’anno, a sostegno dell’accordo, tredici tra le più grandi aziende farmaceutiche mondiali hanno delineato una roadmap fino al 2020 durante l’Assemblea generale delle Nazioni Unite.
Nel 2017, oltre cento membri tra industrie biofarmaceutiche e diagnostiche si sono uniti in un’Alleanza (AMR Industry Alliance, AMRIA) per mantenere gli impegni presi nella Dichiarazione di Davos. Cinque anni dopo, si è stimato che questo impegno si sia tradotto in un investimento complessivo di circa 1,8-1,9 miliardi di dollari, uno sforzo considerato “fragile” – per usare un eufemismo – dagli stessi promotori. Il 32% di questi ha già annunciato l’intenzione di ritirarsi dall’accordo.
Nell’ultimo decennio, agenzie governative e non, insieme alle aziende del settore, hanno avviato programmi per finanziare lo sviluppo di nuovi antibiotici. Sfortunatamente, le somme disponibili (270 milioni di dollari in 7 anni dalla Global Antibiotic Research and Development Partnership, GARDP, e 500 milioni dalla Combating Antibiotic Resistant Bacteria Biopharmaceutical nel quinquennio 2016-2021) sono decisamente insufficienti a soddisfare le richieste (circa 1200) provenienti da paesi di tutto il mondo.
Rischio di insuccesso
Questi programmi sono anche gravati da un alto tasso di insuccesso. L’investimento iniziale è destinato a coprire i costi della fase preclinica, durante la quale si lavora per identificare nuove molecole e nuovi meccanismi d’azione diversi da quelli degli antibiotici esistenti. Se si raggiunge l’obiettivo (in media, ciò richiede circa 5 anni e un investimento di 500-800 milioni di euro), la molecola selezionata deve essere testata per tossicità e patogenicità in vitro e in vivo, e solo dopo può iniziare la fase di sperimentazione clinica sull’uomo.
Per gli antibiotici esistenti, in media, solo una molecola su 15 in fase di sviluppo preclinico raggiungerà i pazienti. Per le nuove classi di antibiotici, solo un candidato su 30 avrà successo. Un altro limite è il lungo percorso verso l’approvazione: in Italia si stima che dopo l’approvazione dell’EMA, occorrano circa 15 mesi prima che un nuovo antibiotico possa essere effettivamente utilizzato.
Il nuovo antibiotico viene registrato dall’agenzia regolatoria e commercializzato in classe H, cioè distribuito dalle farmacie ospedaliere o strutture simili e utilizzato solo in caso di infezioni complesse: rappresenta quindi l’ultima linea terapeutica, quando i trattamenti esistenti non hanno effetto.
Anche per questo motivo, non avendo un impiego su larga scala, il costo non viene recuperato nell’arco dei dieci anni di validità del brevetto. Questo contribuisce notevolmente a erodere i margini di convenienza economica e spiega perché aziende grandi e piccole abbiano abbandonato questo campo nonostante una crescente necessità clinica. Giganti come Novartis, AstraZeneca e Sanofi hanno interrotto la ricerca a causa delle scarse aspettative commerciali: i 18 antibiotici emersi nell’ultimo decennio hanno generato un guadagno medio di 15,3 milioni di euro all’anno, a fronte del costo stimato di circa 3 miliardi di euro necessari per immettere il nuovo prodotto sul mercato.
Le soluzioni
Cosa si può fare? Partiamo dalle soluzioni più semplici, cominciando a cambiare il paradigma su cui si basa la ricerca scientifica su questi principi. Gli studi target-based – finalizzati cioè a colpire uno specifico bersaglio o percorso biochimico – non hanno apportato i benefici attesi. Questo approccio ha favorito lo sviluppo di pochissimi antibiotici, costringendo a ripiegare ancora una volta su modifiche di molecole già conosciute. Il fallimento dello screening basato sul target è oggi largamente riconosciuto e ha indotto tanto Big Pharma quanto le nuove aziende biotecnologiche (come Essential Therapeutics e Cubist) ad abbandonare questo modello.
Questo aiuta a capire perché stia emergendo la prospettiva di riconsiderare i farmaci naturali che per decenni sono stati trascurati e che promettono di riservare grandi sorprese. Si calcola in circa 25mila il numero delle molecole naturali (presenti nei cibi, nelle piante, nelle alghe/funghi) identificate in speciali ecosistemi che potrebbero essere il punto di partenza per nuovi farmaci.
Una speranza viene altresì dallo “spazio interplanetario”, dato che alghe e funghi esposti a microgravità producono antibiotici rispetto ai quali i microbi terrestri non possono – per definizione – aver sviluppato alcuna forma di resistenza. Una volta sintetizzati nello spazio e quindi identificati, questi medicinali potrebbero essere prodotti in scala sulla terra. Inoltre, questo modello – che è attualmente in fase di test – permetterebbe di abbassare drasticamente i costi legati alla prima fase, quella relativa alla identificazione delle molecole attive.
Prezzi adeguati
In secondo luogo, le aziende farmaceutiche potrebbero cooperare con gli enti preposti (AIFA, Istituto superiore di sanità, ministero della Salute) per identificare meccanismi di rimborsabilità idonei per questo tipo di prodotti, procedure accelerate di autorizzazione all’immissione in commercio e prezzi adeguati all’investimento e al risultato conseguito, sperimentando e validando modelli pilota di valorizzazione delle nuove molecole, considerando il loro giusto utilizzo nella pratica clinica. Una collaborazione che soprattutto snellisca l’insopportabile fardello della burocrazia e dei meccanismi di regolazione che dilatano all’inverosimile i tempi di realizzazione di un prodotto.
Abbiamo bisogno di una cultura di cooperazione tra le parti interessate e che riconosca la necessità di un equilibrio tra le esigenze di salute pubblica e le realtà commerciali connesse alla scoperta e allo sviluppo degli antibiotici. In alternativa, perché non chiedere a strutture pubbliche – come lo Stabilimento Chimico Farmaceutico Militare di Firenze – di assumere in proprio questo ruolo?
Gli antibiotici prima ancora che come merce vanno considerati beni di prima necessità, imprescindibili per assicurare la salute dei cittadini. Devono essere prodotti, anche se il mercato non ne ravvisa la produttività economica. Se allora Big Pharma non se la sente, occorre che entri in gioco lo Stato. Quasi tutte le soluzioni proposte di seguito richiedono cambiamenti nella politica pubblica/sociale e avranno un certo costo. Semplicemente, se vogliamo nuove terapie, allora qualcuno dovrà pagarle.
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Alessandro Conti ha conseguito una laurea in ingegneria finanziaria presso il Politecnico di Torino, con una specializzazione in tecnologie finanziarie. Ha lavorato come consulente per diverse start-up fintech e istituzioni bancarie. La sua specializzazione riguarda la regolamentazione dei servizi di pagamento e l’implementazione di soluzioni conformi alle nuove normative europee, in particolare PSD2. Su ComplianceJournal.it, Alessandro condivide le sue conoscenze sulla digitalizzazione dei servizi finanziari e sui rischi emergenti legati alle innovazioni tecnologiche nel settore bancario.